"Novità nella fisiopatologia e terapia del mieloma multiplo: immunoterapia, anticorpi Monoclonali e bi-specifici e car t cells "

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Angelo Vacca, Pellegrino Musto, Roberto Ria
Giunto alla sua 5° edizione, il Convegno internazionale “Multiple Myeloma and Related Malignancies”, organizzato dal Prof. Vacca insieme ai Professori Musto e Ria, offrirà come sempre uno spaccato ampio e moderno sul mieloma multiplo. L'incontro internazionale, che si terrà con il patrocinio dell'Università di Bari Aldo Moro, della Società Italiana di Ematologia (SIE), della Società Italiana di Ematologia Sperimentale (SIES) e della Società Italiana di Medicina Interna (SIMI), si svolgerà questa volta con modalità online (Webinar), a causa della nota contingenza COVID. Tuttavia, il Convegno fornirà ugualmente una disamina completa sulla biologia e sulla genetica di questa complessa patologia, ma anche e soprattutto sulle opportunità terapeutiche più innovative di cui oggi disponiamo. Una di queste nuove terapie è sicuramente l’immunoterapia.
L’immunoterapia sta guadagnando, in questi ultimi anni, un posto di primo piano nella cura dei tumori, compreso il mieloma multiplo. L’incapacità del sistema immunitario di esercitare un’attività di difesa competente nei confronti dei tumori è apparsa, per molti anni, un ostacolo insormontabile.
Le terapie immuno-oncologiche hanno come obiettivo la riattivazione attiva o passiva del sistema immunitario. In altre parole, queste terapie possono combattere direttamente le cellule neoplastiche, oppure contrastarle indirettamente, inibendo i meccanismi di soppressione o di elusione della risposta immune esercitati dal tumore. Si tratterebbe, in definitiva, di una sorta di “istruzione“ del sistema immunitario a distruggere le cellule tumorali.
Una forma molto diffusa e ormai ben caratterizzata di immunoterapia passiva è costituita dagli anticorpi monoclonali diretti contro specifici antigeni delle cellule tumorali che pertanto riconoscono e distinguono in maniera specifica queste ultime dalle cellule normali del tessuto. Il primo esempio di immunoterapia è rappresentato dal rituximab, l’anticorpo anti-CD20 chimerico che ha rivoluzionato il trattamento dei linfomi non-Hodgkin. Attualmente, questi anticorpi sono largamente impiegati nelle neoplasie ematologiche ed in particolare nei pazienti con mieloma multiplo, nei quali è largamente in uso il daratumumab, anticorpo monoclonale diretto contro l'antigene CD38. Tale antigene è espresso in modo sufficientemente specifico dalle cellule di mieloma: una volta che l’anticorpo daratumumab lo lega, la cellula va incontro a lisi grazie anche all’intervento delle cellule immunologiche del microambiente midollare.
Esempi invece di immunoterapia attiva sono costituiti dalle terapie con gli inibitori dei checkpoints, gli anticorpi bispecifici e le CAR T-cells.
Gli inibitori del checkpoint immunitario sono molecole che rimuovono i freni al sistema immunitario, permettendone l’attivazione completa. I cosiddetti checkpoint (“posti di blocco”) servono per mantenere il controllo delle risposte immunitarie. Le cellule tumorali sono in grado di sfruttare a proprio vantaggio i freni del sistema immunitario impedendone l’attivazione, e quindi questo consente la loro proliferazione e diffusione. È il caso dell’interazione, ad esempio, tra le molecole PD-1 sui linfociti T e PDL-1 sulle cellule tumorali: al legame di PDL-1 col suo recettore PD-1, l’attivazione dei linfociti T viene bloccata. Per superare questo blocco, esistono molecole, gli inibitori del checkpoint appunto, che permettano l’attivazione dei linfociti T, e la conseguente distruzione delle cellule di mieloma. Anche queste molecole, dopo la vasta applicazione nelle neoplasie solide, si stanno facendo spazio sia nel mieloma che in altri tumori ematologici.
Gli anticorpi bispecifici BiTE sono anticorpi in grado di reclutare con grande efficienza le cellule del sistema immunitario (linfociti T) e portarle a stretto contatto con le cellule di mieloma, creando un efficace ponte tra queste cellule e quindi di generare la lisi delle cellule di mieloma.
Le CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapies) sono invece un'altra strategia, di ultima generazione, che utilizza l'ingegnerizzazione genetica dei linfociti T al fine di potenziarli per combattere i tumori. Le cellule T sono prelevate dal sangue del paziente con mieloma, sono modificate geneticamente, in modo tale da esprimere sulla loro superficie il recettore CAR, capace di aumentare la risposta immunitaria, e reinfuse nel paziente stesso. Ogni dose viene sviluppata e prodotta per ogni singolo paziente, partendo dalle sue stesse cellule immunitarie. Le prime applicazioni delle CAR-T sono state autorizzate nel 2017 negli Stati Uniti e nel 2018 in Europa in pazienti con tumori del sangue (leucemia linfoblastica nel bambino e linfoma nell’adulto), ottenendo dei risultati molto incoraggianti. Attualmente esistono in Italia studi clinici per l'utilizzo di questa procedura anche nei pazienti con mieloma multiplo già sottoposti, senza successo, a diverse linee di terapia.
In conclusione, il Convegno “Multiple Myeloma and Related Malignancies” sarà un’importante occasione di aggiornamento sulle terapie di avanguardia del mieloma multiplo.

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  • La seconda ondata COVID-19

    Angelo Vacca, Antonio Solimando
    U.O.C. Medicina Interna Universitaria “Guido Baccelli”, Dipartimento di Scienze
    Biomediche e Oncologia Umana – DIMO, Azienda Ospedaliero-Universitaria
    Policlinico, Bari

    L’emergenza COVID-19, analogamente a molte forme epidemiche, sta seguendo un decorso cangiante e non sempre prevedibile. Il mondo sanitario ha guardato ai nuovi casi di SARS-CoV2 con grande attenzione, leggendoli come il detonatore di una seconda ondata. Tuttavia, parallelamente, è stato percepito come un innesco differente da quello dello scorsi mesi di febbraio-marzo, probabilmente anche in rapporto alla maggiore preparazione a rilevare i contagi efficacemente. Nonostante ciò la strada maestra sembra essere quella della massima allerta, della prudenza, della responsabilità collettiva.
    È indubbio che la patologia sta seguendo un andamento interamente diverso da quello registrato lo scorso febbraio-marzo. In base a prove scientifiche, questo dato non può essere attribuito a modifiche virologiche o climatiche. Piuttosto, il cambiamento epidemiologico, interessando una fascia età più giovane, presenta intrinsecamente una severità di malattia più moderata, ma non per questo meno pericolosa in relazione al potenziale innesco di un effetto domino simile a quello già in osservazione nelle altre regioni europee. Infatti, molti giovani sviluppano la malattia in forma asintomatica o paucisintomatica, causando quindi maggiori possibilità di contagio alla popolazione più anziana.
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